patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

Genetik bozuklukların patolojisi

Dr. Serdar BALCI

Pediatrik ve Genetik hastalıklar

herediter (kalıtsal)
familyal (ailesel)
konjenital (doğumsal)
Kalıtsal hastalıklar tanım olarak ebeveynlerden geçer, gametler ile kuşaktan kuşağa iletilir ve bu nedenle aileseldir.
Konjenital ise basitçe “doğumda ortaya çıkan” demektir.
Bazı konjenital hastalıklar genetik değildir
- Konjenital sifiliz
Tüm genetik hastalıklar da konjenital değildir
- Huntington

Protein Kodlayan Genlerde Mutasyonlar

Nokta mutasyonları
- “missens mutasyonları”
  - Orak hücreli anemiye neden olan hemoglobinin Beta-globin zincirindeki mutasyon
Nonsense (anlamsız) mutasyonlar
“Frameshift” (çerçeve kaymasz) mutasyonları
- bir veya iki baz çiftinin insersiyon (yerleşme) ya da delesyonu
Trinükleotid tekrar mutasyonları
- FMR1 gene in Fragile-X

Protein Kodlayan Genlerde MutasyonDışı Değişiklikler

Translokasyonlar
Kopya sayısı değişiklikleri (polimorfizmler)
- SNP
- CNV (copy number variations)

Epigenetik Değişiklikler

Genin promoter bölgelerindeki sitozin rezidülerinin metilasyonu

Kodlama Yapmayan RNA’Iarda Değişiklikler

miRNA

lncRNA (long noncoding RNA)

siRNA (small interfering RNA)

TEK GEN DEFEKTLERiNİN NEDEN OLDUGU HASTALIKLAR

MENDELIAN HASTALIKLAR

Otozomal Dominant

Otozornal dominant hastalıklarda normal gen ürününde %50’lik bir azalma olması durumunda, klinik bulgu ve semptomlar eşlik eder.

Bir enzim aktivitesindeki %50’lik kayıp genellikle kompanse edilebildiğinden, etkilenen genler genellikle enzim proteinlerini kodlayan genler değildir.

düşük penetrans

değişken ekspresyon

Otozomal Resesif

Komplet penetrans sıktır.

Başlangıç genellikle hayatın erken yaşlarındadır.

enzim proteinleri

X’e bağlı resesif

Yapısal Proteinleri Kodlayan GenlerdekiMutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar

Marfan Sendromu

Ekstraselüler matriksteki fibrilin proteini
- FBN1 mutasyonları
TGF-Beta tip II reseptörü mutasyonları
iskelet anormallikleri
- ince, uzun ve narin yapılıdır,
- kolları, bacakları ve parmakları ileri derecede uzundur (araknodaktili)
- Yüksek damak ve ekiemlerde hiperekstansibilite vardır.
- Ağır kifoskolyoz gibi değişik spinal deformiteler görülebilir.
- **Göğüs kafesinde pektus ekskavatum (sternumun ileri derecede içe çökük olması) veya güvercin göğsü şeklinde deformiteler görülür. **
Göz bulgusu
- taşıyıcı lensin ligamentlerinin zayıflığına sekonder gelişen bilateral dislokasyonu veya subluksasyonudur (ektopia lentis)
**Kardiyovasküler sistem **
- Aortun tunika medyasındaki elastik liflerin parçalanması, hasta kişilerde anevrizmal dilatasyon ve aort diseksiyonu gelişmesine zemin hazırlar
- **kalp kapakları ileri derecede gerginleşebilir ve regürjitasyon gelişebilir (“floppy valve” sendromu). **
- Aort rüptürü, en sık ölüm nedenidir.

Ehlers-Danlos Sendromları

kollajen sentezi veya yapısındaki bozukluklada karakterize
Tek gen hastalık grupları
- hem otozornal dominant, hem de resessif
Deri hiperekstansibilite gösterir ve eklemler hipermobildir
Deri olağanüstü ölçüde elastik, aşırı derecede hassas ve travmaya yatkındır
- Küçük yaralanmalar bile deride kapanma defekti yapar
- cerrahi onarımlar oldukça güç
kollajen sentezi veya yapısındaki bozukluklada karakterize
Tek gen hastalık grupları
- hem otozornal dominant, hem de resessif
Deri hiperekstansibilite gösterir ve eklemler hipermobildir
Deri olağanüstü ölçüde elastik, aşırı derecede hassas ve travmaya yatkındır
- Küçük yaralanmalar bile deride kapanma defekti yapar
- cerrahi onarımlar oldukça güç
Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği
- Tip I ve III kollajende
- Kifoskolyotik EDS
- Otozornal resesif
**COL3Al genindeki mutasyonlara bağlı **
- Tip III kollajen sentezinde azalma
- Vasküler tip EDS
- otozornal dominant
- kan damarları ve barsak duvarı zayıflığı
COL5Al ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlarla
- Tip V kollajenin eksik sentezi
- otozornal dominant
- klasik EDS

Reseptör Proteinleri ve Kanalları Kodlayan Genlerdeki Mutasyonların NedenOlduğu Hastalıklar

Ailesel Hiperkolesterolemi

LDL reseptör proteinindeki mutasyonlar

LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur

plazmada LDL kolesterolü birikir

otozomal dominant

Heterozigotlarda artış 2-3 kat

Homozigotlarda 5 kat

Kistik Fibrozis

ekzokrin bezler ile respiratuar, gastrointestinal ve üreme kanallannın epitelinde sıvı salgılanmasını etleileyen bir epitelyal transport bozukluğu
hava yolları ve pankreas kanallarında tıkanma
- koyulaşmış mukus sekresyonlan
- tekrarlayan kronik akciğer enfeksiyonları
- pankreas yetmezliği
Ekzokrin ter bezleri yapısal olarak normal
- terde yüksek sodyum klorür düzeyi

Fenilketonüri

fenilalanin hidroksilaz (FAH) enziminde eksiklik

mental retardasyon

nöbet geçirme

Nörolojik anormallikler

saç ve deride azalmış pigmentasyon ve ekzema

Galaktozemi

Otozomal resesif

galaktoz 1 -fosfat ve metabolitlerinin birikimi

GALT enzimi eksikliği

sarılık, karaciğer hasarı, katarakt, sinir sistemi hasarı, kusma, ishal ve E.coli sepsisi

Diyette galaktoz kısıtlaması

Lizozomal Depo Hastalıkları

Tay-Sachs Hastalığı (Gangliosidoz:Heksozaminidaz Beta-Subünite Eksikliği)

Niemann-Pick hastalığıasit sfingomyelinaz eksikliği

Gaucher hastalığı, glukoserebrozidaz mutasyonları

Mukopolisakkaridozlar

karaciğer, dal ak, kalp, kan damarları, beyin, kornea ve eklemler gibi birçok dokuda, mukopolisakkaridlerin

**birikimi sonucu ortaya çıkar. **

Bütün formlarda, etkilenen hastalarda kaba yüz görünümü vardır.

**Hurler sendromunun belirtileri; korneada bulanıklaşma, koroner arterler ve kalp kapakçıklarında birikim olup, hastalar çocukluk çağında kaybedilir. **

Hunter sendromunda klinik gidiş daha hafiftir.