patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

Karaciğerin inflamatuar, toksik, alkolik ve metabolik hastalıkları

Dr. Serdar BALCI

Atlas of Liver Pathology

Robbins Basic Pathology

İLAÇ VEYA TOKSIK NEDENLI KARACIĞER HASTALIKLARI

İlaç veya Toksik Nedenli Karaciğer Hastalıkları

Karaciğer detoksifikasyonu yapan majör organ
Karaciğer hasarı şu şeklide oluşabilir:
Direk toksisite
Karaciğerin ksenobiotikleri aktif toksin haline dönüştürmesi
İmmün mekanizmalar
- Ilaç veya metabolit hapten olarak davranıp bir hücre proteinini immünojene çevirir
Tanı şunlarla konur:
- Şüpheli ajanın ve karaciğer hasarının zamansal ilişkisi
- Ajanın ortadan kaldırılması ile düzelme
- Diğer nedenlerin eksrtasyonu
Her zaman ayırıcı tanı listesinde tutulmalı
En önemli toksik karaciğer ajanı alkol

İlaç nedenli karaciğer hastalığı

Sık görülür
Bulguları
- Hafif bir reaksiyon
- Akut karaciğer yetmezliği
- Kronik karaciğer hastalığı
Nedenleri
- Ilaçlar
- Bitkisel ilaçlar
- Ek diyet ürünleri
- Topikal kullanılan ürünler (kremler, yağlar, şampuanlar)
- Çevresel maruziyet (temizleme solüsyonları, böcek ilaçları, tarım ilaçları)

Robbins Basic Pathology

İlaç reaksiyonları

Tahmin edilebilen
- Doz bağımlı
Tahmin edilemeyen, idiyosinkratik
- Bireyler arası farklar
- Ilaç ilişkili antijene immün yanıt
- Etkenin metabolizma hızı
Her iki tip de ani ya da haftalar süren seyir gösterebilir

Tahmin edilebilen ilaç reaksiyonu

Asetaminofen
- ABD’de en sık akut karaciğer yetmezliğe bağlı transplantasyon nedeni
- Intihar, kaza ile yüksek doz alım
- Codeine ve alkol P-450 sistemini uyardığı için beraber alındıklarında daha toksik
Asetaminofenin kendisi değil ama metaboliti toksik, zon 3 hepatositlerde ilk hasar görülür
Sonra zon 2 hepatositler bu metaboliti üretmeye başlar ve onlar da ölür
Yüksek dozda periportal hepatoitlere de ulaşır, fulminan hepatit

İdiyosinkratik

Klorpromazin
- Kolestaz
- Yavaş metabolize eden insanlarda
Haloten
- Ölümcül immün ilişkili hepatit
Sulfonamidler
α-metildopa
İdiyosinkratik ilaç ve toksin reaksiyonlarında
- Direk toksisite
- Immün ilişkili hepatosit veya safra destrüksiyonu

Robbins Basic Pathology

Asetaminofen aşırı doz. Zon 3, perivenüler bölgede konflüen nekroz

Robbins Basic Pathology

ALKOLIK VE NONALKOLIK YAĞLI KARACIĞER HASTALIĞI

Yağlı Karaciğer Hastalığı

Alkol
- Steatoz
- Steatohepatit
- Siroz
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı
- Alkolik değişikliklere benzer
- Metabolik sendromlar ilişkili
  - Insülin rezistansı, obezite, diyabet mellit, hipertansiyon, dislipidemi

Hepatoselüler steatoz

Yağ birikimi tipik olarak sentrilobüler hepatositlerden başlar
Küçük (mikroveziküler), büyük (makroveziküler)
Daha sonra midlob ve periportal bölgeler
Makroskopik olarak yaygın yağlı karaciğer:
- İri (4-6 kg), ymuşak, sarı ve yağlı

Robbins Basic Pathology

Steatohepatit

Alkol kullanımında nonalkolik’e göre daha fazla
Hepatositlerde balonlaşma
- Tek ya da dağınık odaklar halinde şişme ve nekroz
- Sentrilobüler alanlardan başlar
Mallory-Denk cisimcikleri
- Yumaklaşmış inteemediate filamanlar
- Dejenere hepatositler içerisindeki eozinofilik sitoplazmik inklüzyonlar

Nekrotik hepatosit ve çevresinde kümelenmiş inflamatuar hücreler

Mallory-Denk cisimciği

Robbins Basic Pathology

Balonlaşmış hepatositler

Robbins Basic Pathology

Nötrofil infiltrasyonu

Nötrofilik infiltrasyon lobülü tutabilir

Dejenere hepatositlerin özellikle Mallory-Denk cisimciği içerenlerin etrafında birikir

Portal alan ve parankimde lenfosit ve makrofajlar da görülebilir

Fibrozis

Sentrilobüler bölgeden başlar, santral vende skleroz

Sentrilobüler bölgede Disse aralığında perisinüzoidal skar görülmeye başlar

Ilerler, tek tek ya da gruplar halinde hepatositleri kafes teli şeklinde çevreler

Portal alana ulaşır

Yoğunlaşarak sentral-portal fibröz septa oluşturur

Karaciğer nodüler sirotik görünüm kazanır

Klasik mikronodüler, Laennec siroz

Yağlı karaciğer hastalığının seyri

Erken
- Karaciğer sarı-beyaz, yağlı ve iri
Geç
- Sürekli hasar
- Kahverengi, küçülmüş, yağsız
- <0,3cm çapta (çoğu viral hepatitten daha küçük) nodüllerden oluşan sirotik
- Son dönem karaciğer hastalığında “burned-out” görünüm izlenir
  - Yağlı değişim ya da diğer tipik bulgular yoktur

Steatosis or fatty change imparts a yellow to orange cast to the liver parenchyma

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Robbins Basic Pathology

Alkolik karaciğer hastalığı

Steatoz, alkolik hepatit ve fibrozis birbirinden bağımsız olarak gelişebilir

Birbirinin devamı olan süreçler değil

Hepatoselüler kasinom alkolik sirozun %10-20’sinde gelişir

Alcoholic liver disease

Robbins Basic Pathology

Hepatoselüler steatoz nedenleri

Substratların katabolizmden lipid biyosentezine yönlenmesi
- Fazla indirgenmiş NAD varlığı
  - Ethanolün alkol dehidrogenaz ve asetaldehit dehidrogenazla metabolizması
Lipoproteinlerin oluşturulma ve salınımındaki defekt
Perifer yağ katabolizmasında bozukluk

Alkolik hepatit nedenleri

Asetaldehit
- Ethanol metaboliti
- Lipid peroksidasyonunu ve asetaldehit-protein bileşimi oluşumunu tetikler
- Sitoskeleton ve membran fonksiyonlarını etkiler
Alkolün direk etkisi
- Sitoskeleton
  - Mallory-Denk bodies
- Mitokondri fonksiyonu
- Membran akıcılığı
Reaktif oksijen radikalleri
- Ethanolün mikrozomal ethanol okside eden sistem tarafından oksitlenmesi
- Nötrofillerin eşlik etmesi, hepatosit nekroz odaklarının varlığı
Sitokin ilişkili inflamasyon ve hücre hasarı
- TNF
- IL-1, IL-6, IL-8
Asetaldehit ve serbest radikaller en çok sentrilobüler bölgede üretilir, en çok hasar burada olur, periselüler fibrozis ve sinüzoidal fibrozis buradan başlar
Eşlik eden viral hepatit C, alkoliklerde daha hızlı hasar gelişimine neden olur

Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD)

Metabolik sendrom
- En az ikisi olacak
- Obezite, insülin rezistansı, dislipidemi, hipertansiyon
Insülin rezistansı nedeniyle trigliseridler hepatositlerde birikir
- Yağ asitlerinde uygunsuz oksidasyon
- Yağ asitlerinin üretim ve hücre içine alımında artış
- Karaciğerden VLDL sekresyonunun azalması
Yağ yüklü hepatositler
- Oksidatif strese bağlı lipid peroksidasyon ürünlerinin etkilerine hassaslar
- Mitokondri ve plazma membran hasarı ile apoptoz indüklenir
En sık insidental serum enzim yükseklik nedeni
“Kriptojenik” sirozun en önemli patogenetik mekanizması
Pediatrik NAFLD
- Metabolik sendrom artık çocuklarda da görülüyor
- Çocuklarda
  - Inflamasyon ve skar portal alanda ve periportal bölgede daha belirgin
  - Nötrofillerden daha çok mononükleer infiltrasyon hakim

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease

İlaç/Toksin ilişkili yağlı hasar

Mitokondrial hasar diffüz mikroveziküler steatoza neden olur
Ciddi ve potansiyel fatal karaciğer hastalığı
Reye sendromu
- <4 yaş
- viral hastalık
- Pernisyöz kusma, huzursuzluk, letarji, hepatomegali
- Serum bilirubin, amonyak, aminotransferaz seviyeleri başlangıçta normal
- %25’I komaya ilerler, Serum bilirubin, özellikle amonyak ve aminotransferaz seviyelerinde artış
- Progresif nörolojik bozulma ve karaciğer yetmezliği, ölüm
Aspirin kullanımı ile ilişkili
Ancak salisilatın etken rol oynadığına dair kanıt yok
Aspirin çocuk ve gençlerde ateşli hastalıkalrda kontraendike
Benzer mitokondrial disfonksiyon
- Tetrasiklin, valporat
- Unripe ackee fruit, Jamaica
- Highly active antiretroviral therapy (HAART) tedavileri, HIV

Hepatoselüler mikroveziküler steatoz
- Elektron mikroskopide
  - Matrix tabakasında pleomorfik genişleme ve elektrolüsen görünüm
  - Krista yapısı ve yoğun cisimciklerde kayıp
Serebral ödem
- Astrositlerde şişkinlik
- Karaciğerdekine benzer mitokondrial değişiklikler
- İnflamasyon yok
İskelet kası, böbrek ve kalpte de mikroveziküler yağlanma ve benzer mitokondrial değişiklikler

KALITIMSAL METABOLIK HASTALIKLAR

Hemokromatozis

Vücutta çok fazla demir birikimi
Karaciğer, pankreas ve kaplte
Eerişkinde ortaya çıkan otozomal dominant formu en sık
- HFE gen mutasyonları
Sekonder demir birikimi
- Multipl transfüzyon gereken durumlar (talasemi, myelodisplastik sendromlar)

Herediter hemokromatozis

Hastada hayat boyu artmış demir birikimi izlenir
Artmış intestinal emilim
50gr kadar birikim, 1/3’ü karaciğerde
Son dönem olgularda
- Siroz (tüm hastalarda)
- Diyabet mellit (%75-80)
- Deri pigmentasyonu (%75-80)

Hereditary hemochromatosis

HFE gene

Located on the short arm of chromosome 6

Encodes a protein that is similar in structure to MHC class I proteins

Expression of the mutated HFE protein on small intestinal enterocytes leads to inappropriately upregulated absorption of iron and its binding to transferrin

HFE and the other genes involved in less common forms of hereditary hemochromatosis all regulate the levels of hepcidin, the iron hormone produced by the liver

Hepcidin normally down-regulates the efflux of iron from the intestines and macrophages into the plasma and inhibits iron absorption

When hepcidin levels are reduced there is increased iron absorption

Herediter hemokromatozis

Fazla demir direk toksik etki yapar

Lipid peroksidaysonu, demirin katalizlediği serbest radikal oluşturan reaksiyonlar

Kollojen oluşumunu uyarır

Demir DNA ile direk interaksiyona girer

Hemokromatozis

Hemosiderin birikimi
Karaciğer, pankreas, myokard, hipofiz, adrenal, tiroid, paratiroid, eklem, deri, testis
Karaciğer
- Sitoplazmada altın sarısı pigment birikimi
- Lobülü progresif olarak tutar
- Safra duktusu
- Kupffer hücrelerini tutar

**accumulation of iron results in a rusty brown liver **

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Robbins Basic Pathology

Iron is a direct hepatotoxin, and inflammation is characteristically absent

Liver typically is slightly larger than normal, dense, and chocolate brown

Fibrous septa develop slowly

Cirrhosis in an intensely pigmented (very dark brown to black) liver

Kuru ağırlık:

Normal KC <1000 µg/g kuru ağırlık

**Herediter hemokromatoziste >10,000 µg/g **

>22,000 µg/g fibrozis ve siroz gelişimi

Wilson hastalığı

Otozomal resesif

Toksik seviyede bakır birikimi

Karaciğer, beyin ve gözde

ATP7B geninde fonksiyon kaybına neden olan mutasyon

Metal iyon transportu yapan ATPaz

Normal bakır fizyolojisi

Emilim (2 to 5 mg/day)

Plazmada albumin ile taşınır

Hepatositlere alınır, α2 -globulin (apoceruloplasmin) ile birleşip ceruloplasmin oluşturur

Plazmaya ceruloplasmin salınır

Karaciğere tekrar alınır ve safra ile atlır

ATP7B aktivitesi yok
- Bakır apoceruloplasmin’e aktarılamaz ve safraya atılamaz
Toksik hasar
Serbest radikal oluşumu
Sulfidril gruplarının selüler proteinlere bağlanması
Diğer kasarciğer metaloenzimlerindeki metallerlle yer değiştirme
5 yaş civarı
- Bakır dejenere hepatositlerden seruma sızar
- Serbest bakır eritrosit hemolizi yapar
- Beyin, kornea, böbrek, eklem, paratiroid hasarı
- Idrarda atılan miktar artar
HCC nadir
Kayser-Fleischer halkaları

Diğer hastalıkları taklit edebilir
- Yağlı karaciğer
- Viral
- Akut ve kronik
- Fazla bakır özel boyalarla gösterilebilir
  - rhodanine bakır, orcein bakır ilişkili proteinler
- Bakır kuru ağırlığı 250 µg/g tanısal
Basal ganglia, putamen
- Atrofi, kavitasyon
- Hepatolentiküler dejenerasyon
Kayser-Fleischer halkaları
- Kornea limbusta Descemet membranında bakır birikimi

α1-Antitrypsin eksikliği

Otozomal resesif

Serum seviyesinde azalma

Proteaz inhibitörü

Pulmoner amfizem

Mutant formu karaciğerde birikir

PiZ polypeptidi katlanma bozukluğuna neden olur ve karaciğerde birikim izlenir

Endoplazmik retikulum stresi, apoptoz

Kolestaz

Çocukluk çağında siroz

Kronik hepatit, geç siroz

PiZZ genotipinde %2-3 HCC gelişir, ama her zaman siroz zemininde değil

Transplantasyon

α1-Antitrypsin deficiency

Round to oval cytoplasmic globules composed of retained AAT

Glycoprotein stains with PAS

Robbins Basic Pathology

Karaciğer absesi

Amip
Diğer protozoa ve helminthler
Bakteriyel
Organizmaların karaciğere geliş yolları
- Assendan kolanjit
- Vasküler, portal arteryal
- Direk invazyon
- Penetran yaralanma

Autopsy Pathology: A Manual and Atlas

Granülomlar

Fungal

Asid-fast bakteriler

Sistemik sarkoidoz

Primer bilier siroz

Parazitler

İlaç/toksin ilişkili hasar