patoloji-ders-notlari

Title

Serdar Balcı

Neoplazinin Klinikopatolojik Özellikleri ve Epidemiyoloji

Dr. Serdar BALCI

Benign ve Malign tümörlerin neden olduğu klinik problemler

• Yerleşim, infiltrasyon ve baskı nedeniyle çevre dokulara verilen hasar
• Fonksiyonel ürünler
  • Hormon sentezi
  • Paraneoplastik sendromlar
• Kanama ve enfeksiyonlar
  • Tümör komşu yüzeylere ülsere olur
• Rüptür ya da infarkt
• Kaşeksi, belirgin zayıflama

Tümörün konak üzerindeki etkileri

• Tümörün yeri
  • 1 cm hipofiz adenomu → hipopitüitarizm
  • 0.5 cm renal arterde leiomyom → iskemi ve hipertansiyon
  • Safra yolunda küçük bir tümör → Kolestaz ve ölüm
• Hormon üretimi
  • Adacık hücre benign ve malign tümörleri → hiperinsülnemi → hipoglisemi
  • Adrenokortikal neoplaziler → hiperaldesteronizm
• Ülser
  • GIS tümörleri
  • İntususepsiyon
  • İntestinal obstrüksiyon
  • İnfarkt

Kanser Kaşeksisi

Vücut yağının giderek kaybı

Vücut ağırlığının giderek kaybı

Belirgin zayıflık

Anoreksi

Anemi

Kaşeksi

Kanserin boyu ve yayılımı ile kaşeksinin ciddiyeti ilişkilidir

• Tumörlerde

  • Kalori harcaması artmış
  • Bazal metabolik hız artmıştır
  • Normalde gıda alımı azaldığı için açlık olarak algılanmalı idi

• Kaşeksi tümörün beslenme ihtiyacından dolayı ortaya çıkmaz

• Kaşeksi nedeni tümör ve stromadan salgılanan sitokinlerdir

• TNF

  • Makrofajlar tarafından tümöre cevap olarak üretilir
  • Tümör hücrelerinden kaynaklanır

• TNF

  • İştahı baskılar
  • Lipoprotein lipaz aktivitesini engeller
  • Lipoproteinlerden serbest yağ asitinin açığa çıkmasını engeller

• Proteolysis-inducing factor

  • Proteinleri mobilize eden bir faktör
  • İskelet kası proteinlerini ubikitin-proteozom yolağı ile yıkar

• Kaşeksinin tedavisi tümörün ortadan kaldırılmasıdır

Cancer cachexia: understanding the molecular basis Nature Reviews Cancer, 14, 754–762 (2014)

Cancer cachexia: understanding the molecular basis Nature Reviews Cancer, 14, 754–762 (2014)

Cancer cachexia: understanding the molecular basis Nature Reviews Cancer, 14, 754–762 (2014)

Paraneoplastik Sendromlar

• Tümörün lokal ya da uzak yayılımı ile açıklanamayacak belirtiler
• Beklenmedik hormon ekspresyonu
• Farkedilmesi önemlidir:
  • Okkült bir tümörün en erken bulgusu
  • Klinik olarak belirgin hastalığa neden olur ve ölümcül olabilir
  • Metastazı taklit eder, tedavi değişikliğine neden olur

Kemik metastazı nedenli hiperkalsemi, paraneoplastik sendrom değildir

Hiperkalsemi nedeni PTH-benzeri protein salgılanması ise bu paraneoplastik sendromdur

Robbins Basic Pathology

Robbins Basic Pathology

• Hiperkoagülasyon
  • Venöz tromboza neden olur
  • Aseptik trombotik endokardit
• Akciğer karsinomları
  • Parmaklarda çomaklaşma
  • Hipertrofik osteoartropati

Grade (Derece)

• Kullanım amacı tümörün
  • Agresifliğini
  • Malignite seviyesini ortaya koymak
• Temel aldığı özellikler
  • Tümör hücrelerinin sitolojik farklılaşmaları
  • Tümör içindeki mitoz sayısı
• Grade I, II, III, or IV → artan miktarda anaplazi

Farklı tümörler için farklı derecelendirmeler kullanılır

Her neoplazi için kullanılan kriterler de farklıdır

Fuhrman Grade

Gleason Grade ve Skor

FIGO Grade

Cancer Grading Manual

Cancer Grading Manual

Cancer Grading Manual

Cancer Grading Manual

Cancer Grading Manual

Cancer Grading Manual

Stage (Evre)

Temel aldığı:

Primer lezyonun boyu ve lokal dokulara yayılım miktarı

Bölgesel lenf nodlarına yayılım

Metastaz varlığı veya yokluğu

Stage

• TNM sistemi
• T0, T1, T2, T3, T4
  • Primer lezyonun boyu ve lokal dokulara yayılım miktarı
• N0, N1, N2
  • Bölgesel lenf nodlarına yayılım
• M0, M1
  • Metastaz varlığı veya yokluğu
• AJCC/UICC sistemi
• T, N, M’leri baz alır
• 4 grup altında birleştirir
  • Stage I, II, III, IV
  • Her organ için kombinasyon değişkendir
• FIGO jinekolojik tümörler için evreleme sitemi

Atlas of Staging in Gynecological Cancer

Atlas of Staging in Gynecological Cancer

Arch Pathol Lab Med. 2009 Oct;133(10):1539-51

cancerstaging.org

• Grade - Derece
  • Patolog tarfından belirlenir
  • Mikroskopla saptanır
  • Atipinin miktarı, mitoz sayısı, …
• Stage - Evre
  • Takım çalışması gerektirir
  • Histopatolojik, radyolojik ve klinik özellikler kullanılır
  • T, N, M durumları belirlenir

Kanserin Laboratuvar Tanısı

Morfolojik Yöntemler

Tümör belirteçleri (marker)

Moleküler Tanı

Morfolojik Yöntemler

• Patolog tarfından yapılır
  • Makroskopik ve mikroskopik özellikler kullanılır
• Normal ve bariz maligniteleri ayırmak kolaydır
• Arada kalan vakalar zor tanı konan problemli olgulardır

Her olgu için klinik bilgi verilmesi şarttırBazı vakalarda ise tanının olmazsa olmazıdır

Cilt ve mukozadaki radyasyon etkisi tümörle karışabilir

İyileşme dönemindeki kemik kırığı osteosarkomla karışabilir

Giant cell tumor of bone vs bone cysts vs hyperparathyroidism

Spesmen – Patolojik Örnek

• Yeterli olmalı
• Temsili olmalı
• Uygun korunmuş olmalı
  • Formaldehit

Spesmen türleri

Radikal Cerrahi

Eksizyonel biyopsi

Tru-cut (iğne) biopsi

Int J Surg Case Rep. 2014; 5(1): 30–33

Frozen

http://www.ihcworld.com/

İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi

• Kitledeki hücrelerin aspire edilmesi
• Yaymaların sitolojik olarak incelenmesi
• Ele gelen kitlelerde
  • Meme
  • Tiroid
  • Lenf nodu
  • Tükrük bezi

Eksfoliatif Sitoloji

Sitolojik Yayma

Papanicolaou yaymaları

Robbins Basic Pathology

İmmünohistokimya

Bancroft’s Theory and Practice of Histological Techniques

Akım Sitometri

Tümör Belirteçleri

Tümör ilişkili, kandan tespit edilebilen enzim, hormon ve diğer tümör belirteçleri

Kanserin KESİN tanısı değildir

Taram testi

Tedaviye cevap

Rekürrensin tespiti

PSA

CEA

AFP

CA-125

CA19-9

Moleküler Yöntemler

• Malignite tanısı
• PCR
  • Lenfoid Neoplazilerde
  • T hücre reseptör ve Ig gen monoklonalitesi
• FISH
  • Translokasyon
  • Ewing sarkomu, lenfomalar, lösemiler

Bancroft’s Theory and Practice of Histological Techniques

• Prognoz ve davranış
• FISH
  • Her2/Neu
  • N-Myc
• Minimal rezidü hastalığın tespiti
  • BCR-ABL transkriptlerinin PCR ile tespiti
  • KML rezidü hastalığın tespiti
• Kansere herediter yatkınlığın tespiti
  • BRCA1
  • Mikrosatellit instabilite
• Tedaviye kara verirken
• Hedefe yönelik tedavi
• Akciğer karsinomu
  • ALK kinaz mutasyonu
• Melanom
  • BRAF V600E mutasyonu
• Kolon kanseri
  • RAS mutasyonu

Robbins Basic Pathology

Tümörün moleküler profili

Ekspresyon profili

Robbins Basic Pathology

Tümörün moleküler profili

• Tüm genom sekanslaması
  • Whole Genome Sequencing
• Tümörler birkaç belirgin somatik mutasyon içerir
  • Çocukluk çağı lösemiler
• Onbinlerce mutasyon
  • Mutajene maruziyet, deri, akciğer

İki tip mutasyon

• Sürücü (Driver) mutasyonlar
  • Hücre proliferasyonunun konrolünü, farklılaşmayı ve homeostazı değiştirir
  • Neoplastik süreci devam ettirir
  • Tedavi için hedeftir
• Yolcu (Passenger) mutasyonlar
  • Hücre fenotipine etkisi olmaz
  • Sürücü mutasyonlardan sayıca çok fazladır
  • Genomun kodlanmayan kısmında olurlar
  • Tümör büyümesi konusunda etkileri nötrdür, avantaj ya da dezavantaj taşımazlar

Sürücü mutasyonlar

• Tekrarlayan şekilde
  • Bir kanser grubunda çoğu hastada mevcut
  • BCR-ABL füzyonu
• Belirli bir tümör alt grubunda da olabilir
  • Küçük hücre dışı akciğer tümörlerinin sadece %4’ünde EML4-ALK tirozin kinaz füzyonu olur
  • Bu grup ALK inhibitörlerine cevap verir

Yeni klasifikasyonlar

BRAF-omas???

Robbins Basic Pathology

Klinik gidişi etkileyen faktörler

Sağkalımı etkileyen faktörler

Tümörün histolojik tipi

Derecesi

Preinvaziv komponentin varlığı

Tümör boyutu

Perinöral invazyon

Lenfatik invazyon

Venöz invazyon

Evre T, N, M

Herediter sendromlar için ipuçlarıClues for hereditary syndromes

Patolojide kullanılan belirteçler

• Tanısal
  • Diagnostic
• Çıkarımsal
  • Predictive
• Prognostik
  • Prognostic
• Tedaviye yönelik
  • Therapeutic

Patoloğun ürünü raporudur

Raporda ne olmasını bekleriz?

Klinik gidişi etkileyecek tüm morfolojik, fenotipik, moleküler özellikler

Kontrol listeleri, CAP

cap.org/cancerprotocols

Epidemiyoloji

Epidemiyolojik veriler kanser ile ilişkili faktörlerin bulunması için kullanılır

Sigara → Akciğer kanseri

Tüketilen yağ ve lif oranı → Kolon kanseri

Çevresel, ırk (herediter), kültürel etkiler

Kanser insidansı

• Popülasyon başına tanı alan yeni kanser hastası sayısı
• ABD
  • 2011’de 1,5 milyon yeni kanser tanısı alan hasta
  • 569,000 kanserden öldü
• Türkiye

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx

Kanser hızları zaman içinde değişmektedir

• Erkeklerde kanserden ölüm oranı artıyor
  • Akciğer kanseri
  • Azalmaya başladı
• Kadınlarda kenserden ölüm oranı hafif azaldı
  • Serviks, mide ve kalın barsak kanser nedenli ölümlerde azalma
  • Akciğer kanserinde belirgin artış

Coğrafi ve çevresel etkiler

• Çoğu sporadik tümör için çevresel etkiler en önemli etkenlerdir
• Coğrafi farklılıklar
  • Meme kanseri
    • Avrupa ve ABD’de Japonyaya göre 4-5x fazla
  • Mide kanseri
    • Japonyada ABD’ye göre 7x fazla
  • Karaciğer kanseri
    • ABD’de az
    • Afrikada en önemli öldürücü kanser türü
• Çoğu sporadik tümör için çevresel etkiler en önemli etkenlerdir
• Bu coğrafi farklılıklar genetik olmaktan çok çevrenin etkisine bağlıdır
  • Nisei (ABD’de yaşayan ikinci kuşak Japonlar)
  • Japonya ve ABD yerlilerinin ortasında mortaliteye sahipler
  • Her kuşakta oranlar yeni çevreye daha da yaklaşıyor

Çevresel karsinojenler heryerde

Çalıştığınız yerde, yiyeceklerde, yaptığınız her kişisel aktivitede

Güneş ışığı

Asbest

Bazı iş kolları

Bazı diyet alışkanlıkları

Sigara

Kronik alkol kullanımı

İlk cinsel aktivite yaşı

Cinsel partner sayısı

• There is no escape
  • Everything people do to earn a livelihood, to subsist, or to enjoy life turns out to be illegal, immoral, or fattening, or—most disturbing—possibly carcinogenic.

?düşünmek için?

Neden yaşlılarda kanser görülüyor?

Neden yenidoğanlarda kanser görülüyor?

Neden bazı kanser türleri belli yaş gruplarına özel?

Yaş

• Çoğu kanserden ölümler 55-75 yaş arası olur
• 75’den sonra normal poülasyon ölüm oranına yaklaşır
• Yaşla beraber artışın nedeni
  • Somatik mutasyonların birikmesi
  • İmmün yanıttaki azalma
• 15 yaş altı ölümlerin %10’u kanser nedenli
• Çocuklardaki majör ölümcül kanserler
  • Lösemiler
  • SSS tümörleri
  • Lenfomalar
  • Yumuşak doku ve kemik sarkomları

Herediter

• Tek bir mutant genin kalıtımı tümör geliştirme riskini belirgin artırır
• Rb mutasyonu taşıyıcıları normal popülasyona göre 10,000x fazla retinoblastom geliştirme riski taşır
• Genelde spesifik fenotipleri var
  • APC’deki polipler
  • Nörofibromatozis tip 1’deki Lisch nodülleri ve café-au-lait lekeleri

Kromozom ve DNA dengesizlikleri

Belirgin kanser türlerinde artış

• Ailesel kanserlerin özellikleri
  • Erken yaşta başlangıç
  • İndeks vakanın 2 veya daha fazla yakın akrabasında tümör varlığı
  • Birden çok veya bilateral tümörler
• Ailesel kanserler
  • Spesifik belirti oluşturan fenotipleri yok
  • APC’nin aksine önce benign polip geliştirmiyorlar
• Inkomplet penetrans, çok etkenli kalıtım

Neden tüm sigara içenlerde kanser gelişmiyor?

İlaç metabolizmasındaki enzimlerdeki polimorfizmler

Akciğer tümörlerinde yapılan Genome-wide association studies (GWAS)

Nikotinik asit reseptöründe varyantlar tespit etmişler

Bu da içilen sigara ile orantılı

Bu reseptör bağımlılığı etkileyerek dolaylı yoldan kansere yatkınlık sağlıyor

?Benim amcam günde 3 paket içiyordu, kanser filan da olmadı?

Akkiz preneoplastik lezyonlar

• Preneoplastik lezyonlar, prekanser
• Kronik doku hasarı ya da inflamasyon
• Bronş mukozasında skuamöz metaplazi ve displazi
  • Sigara
  • Akciğer kanseri için risk
• Endometrial hiperplazi ve displazi
  • Karşılanmamış östrojen etkisi
  • Endometrial karsinom için risk
• Oral kavite, vulva ya da peniste lökoplaki
  • Skuamöz hücreli karsinom öncüsü
• Kolonda villöz adenom
  • Kolorektal karsinoma dönüşme riski yüksek

Benign neoplazmın malign neoplazma dönüşme riski nedir?

• Benign tümörler prekanseröz müdür?
  • Kolon adenomları %50 oranında maligniteye dönüşür
  • Uterus leiomyomlarının maligniteye dönüşümü çok çok nadirdir

Kanserin erken tanısı

• Tarama testleri
  • Hormon Belirteçleri
• PAP Testi
• HPV Testi
• KETEM
• kanser.gov.tr

Kanser istatistiklerini nereden bulabilirsiniz?

SEER: seer.cancer.gov/

Globocan: globocan.iarc.fr/

__ __ http://www.cancerindex.org/Turkey